Det skulle være deres livs film – men en ægte kæmpeanaconda har andre planer. Doug og Griff får pludselig mere drama, end de havde regnet med, da filmoptagelserne i Amazonas bliver en kamp for overlevelse.
Andy Sachs (Anne Hathaway) vender tilbage til Runway Magazine som feature-redaktør. Gamle rivaler og nye ansigter indtager catwalken i denne stilfulde opfølger.